Las obras del edificio se iniciaron en el año 1511 por orden del Rey Católico con traza de Enrique Egas. El edificio formaba parte del programa de equipamientos públicos emprendido por la Corona tras la Toma de Granada, entendiendo la asistencia como una de las tareas propias del Estado. Su planta consiste en una cruz griega inscrita en un cuadrado, que deja cuatro patios. Un cimborrio corona el crucero. Esta organización obedecía a los criterios médicos más avanzados sobre el cuidado de enfermos. La portada es posterior (1632) y una de las más grandiosas de Granada.