La plaza de la Santa Cruz (Piazza di Santa croce) está presidida por la basílica del mismo nombre. La edificación de la basílica de Santa Cruz comenzó en 1294, habiendo sido diseñados los planos por Arnolfo di Cambio. Es la iglesia franciscana más grande del mundo. Subvencionada por el pueblo y la República florentina, se construyó sobre la base de una pequeña iglesia, cercana a las murallas de la villa, edificada en 1252 por los franciscanos poco después de la muerte de San Francisco. Los restos de la antigua iglesia no pudieron ser localizados hasta 1966 cuando, tras las inundaciones que devastaron la ciudad, una parte del pavimento de la actual basílica se hundió.

Desde siempre, Santa Cruz fue un símbolo prestigioso de la ciudad de Florencia y un lugar de reencuentro para los más grandes artistas, teólogos, religiosos, hombres de letras y políticos. Pero fue, asimismo, para las poderosas familias que, tanto en la prosperidad como en la adversidad, participaron en la creación de la identidad de la Florencia de finales de la Edad Media y del Renacimiento. Su convento ofreció hospitalidad a los personajes más célebres de la historia de la iglesia: San Buenaventura, San Antonio de Padua, San Bernardino de Siena, San Luis de Anjou, obispo de Toulouse. Sirvió, asimismo, como lugar de retiro y reposo para varios Papas: Sixto IV, Eugenio IV, León X, Clemente XIV. Con su arquitectura gótica imponente, sus maravillosos frescos, los retablos del altar, amén de los preciosos vitrales y las numerosas esculturas, esta iglesia representa una de las páginas más importantes de la historia del arte florentino desde el siglo XIII.

La basílica ha sido definida como el Panteón de las glorias italianas, porque la iglesia acoge las sepulturas de personajes tan ilustres como: Nicolás Maquiavelo, Galileo Galilei, Miguel Ángel, Gioacchino Rossini, Vasari, Lorenzo Ghiberti, Vittorio Alfieri y Ugo Foscolo.